撇開尷尬的人類宿命，不論什麼時代，疾病的預防一直都是非常重要的課題，I-糖自不例外。但如果你尋找有關 I-糖長期有效的預防措施為何？那麼你得到的回答可能與「無可奉告」差別不大。為什麼歷經數十載孜孜矻矻的研究，而結論總是那麼讓人遺憾，這有一大部分要歸因於我們對 I-糖的促發因素 - 包括遺傳、環境及免疫 - 所知有限的緣故；另一方面，現有對於「單一因素」的研究方式也不利於探討 I-糖這種極其複雜的「異質性的疾病（heterogeneous disease）」。

雖然 HLA class II 等位基因的研究告訴我們，即便在斯堪地那維亞半島這一區域，有高達 90％ 以上的 I-糖罹病者具有 HLA-DR3、DR3-DQ2 或 HLA-DR4、DR4-DQ8 的單倍體基因特性，另有 30％ 則同時具有這兩種單倍體，稱為 DR3/4 雜合子（heterozygotes），但 85％～90％ 的新發患者並沒有 I-糖的家族史，因此《預防性篩查》勢必要涵蓋數量龐大的普通人群，讓預防性的干預策略變得昂貴且具挑戰性。

在誘導 I-糖發病的不同反應途徑上，其作用最終都是導致 β-細胞遭受破壞，很顯然我們還無法將所有路徑一一釐清。目前最高的醫療目標應該會放在《高危險群》的篩檢及預防性治療上，以期保留最多可用的 β-細胞，但疾病的成因包含遺傳基因、感染、飲食及體液等多面向的交相作用，綜上所述，使得《高危預測》、《高危篩查》及《早期預防性治療》這一點點心願都是奢求。

由於目前仍缺乏有效的預防性治療，加上篩檢的結果可能留下恐慌，因此預防性篩查在現階段仍屬於研究探討而已。

醫療擬定的預防策略：

初級預防：目標是年幼的罹病高危險群，預防引發對抗胰小島自體抗原的自體免疫反應發生。

次級預防：目標是已經產生至少 2 種自體抗體，不論 β-細胞有無功能失調，設法阻止該自體免疫反應演進成有症狀的疾病。

三級預防：呈現症狀性疾病後，把焦點放在延長蜜月期（延長 β-細胞功能）、減少疾病的併發症。

現有少數預防性治療的實驗：

1. 一項針對確診百天內為 I-糖病患的第 2 期試驗中顯示：靜脈注射低劑量的『抗胸腺細胞球蛋白（anti-thymocyte globulin：ATG）』連續 2 天，分別為 0.5 mg/kg 與 2 mg/kg （共 2.5 mg/kg），與對照組相比，在至少 2 年內，其 C-peptide 的 AUC 顯著地增加，且 HbA1c 明顯地降低，同時以「流式細胞術（Flow Cytometry）」的分析亦證實 CD4（T helper）：CD8（T cytotoxic） 的比值降低，且 Treg：Tconv 的比值增加，注射低劑量的 ATG 改變了免疫細胞的組成，並提昇了免疫的耐受性（Diabetes 2019 Jun; 68(6): 1267-1276）。低劑量 ATG 或許有可能成為高危險群的預防措施，與其它多種「單株抗體」，如：Teplizumab、Rituximab、Golimumab、Abatacept 所嘗試的雷同，這類治療一時之間都不會立即成為破解大魔王的神兵利器。

2. 基於自體抗原（如：自身胰島素）的口服耐受性免疫療法，在動物實驗中證實能恢復對自體抗原的免疫耐受，並且之後達到預防、延遲或逆轉 I-糖的作用。但人類的免疫機制較一般動物要複雜的多，且動物實驗常常偏重療效而忽略其安全性的相關研究，相同的治療方式（包括口服或鼻腔內給予）在人體內是否可行仍待更嚴謹的評估（Chin Med J. 2021 Jan 5;134(1):44–46.）。其它能誘發自體抗體的多種抗原（如：谷氨酸脫羧酶 (GAD-Alum)、或谷氨酸脫羧酶＋維生素 D3），在安全性無慮下的人體實驗也在進行中。

I-糖從無臨床症狀到臨床確診是一種隨著時間推移的連續性病程。至今仍未有準確預測可能罹病的方法，但已知體內的自體免疫抗體越多，則罹患 I-糖的風險越高；而且越早產生 I-糖相關抗體，患 I-糖的風險就越大，如：9 個月大時具有兩種抗體的個體在兩年內罹患 I-糖的風險為 50%；然而，5 歲時產生兩種抗體者，兩年內罹患這種疾病的風險不到 10%。同樣，疾病發生的時間越早，發生 I-糖相關併發症的風險也越高。

不論兒童或成人，越早識別出可能病患，就能幫助其保留越多 β-細胞功能。通過針對 I-糖自體免疫抗體的篩查，新的分類法期待能《識別》及《量化》發生症狀性 I-糖的風險，還可以將疾病劃分為明確的階段，並且可以相當準確地預測及預防有症狀疾病的進展。

新分期依據臨床症狀、血糖值、糖尿病的實驗室標記及糖尿病的病理標記（自體免疫抗體）來分類，分述如下：

I-糖有關的自體免疫抗體：

對應不同的抗原，胰小島細胞自體抗體（Islet cell autoantibodies；ICA）的產生包括：

1. 谷氨酸脫羧酶 65 自體抗體（Glutamic acid decarboxylase 65 autoantibody；GAD65A）

2. 胰島素瘤抗原 2 自體抗體（Insulinoma antigen 2 autoantibody；IA-2A）

3. 鋅轉運蛋白 8 自體抗體（Zinc transporter 8 autoantibody；ZnT8-A）

4. 胰島素自體抗體（Insulin autoantibody；IAA） - 成人較少出現，不推薦，且外來胰島素治療超過 2 星期者也不適用

5. 胰小島細胞質抗體（islet-cell cytoplasmic autoantibody；ICA）- β-細胞只是胰小島的一種細胞而已。在極少的病例中，ICA 在其它抗體陰性時仍可檢測到

註一：大多數病患體內具有多種抗體。同時出現此前四種自體抗體，則新罹病 I-糖及「潛伏性成人自體免疫糖尿病（Latent autoimmune diabetes in adults；LADA）的檢出率高達 98％；猛爆型 I-糖（fulminant T1D）的自體抗體則為陰性。

註二：GADA 的專一性較差，在其它自體免疫疾病亦會出現，年長發病者出現的成份較高，所以對於成人 T1D 及 LADA的敏感性較高。而 IAA、IA-2A 及 ZnT8-A 在年輕發病者出現的成份較高。

註三：針對 I-糖病患的後代或其兄、弟、姐、妹在 5 年內罹病的高危篩查，不分年齡層，性價比最高的自體免疫抗體篩檢或許是 IA-2A 和 ZnT8-A。這兩種抗體是胰臟的 β-細胞明顯遭受破壞較後期（確診前期）的代理「生物標記物（biomarkers）」。

註四：隨著病程延長，自體抗體的陽性率逐漸降低；年齡越小的患者，陽性率越高。過去的診斷依據只專注自體抗體的陽性率，但已有研究顯示，抗體的濃度、親和力及類別也是關鍵的因素，如：I-糖者 GADA 和 IA-2A 兩項均會出現雙峰分佈（bimodal distribution）的濃度型態，而 LADA 者只有 GADA 單項出現雙峰分佈型態；年紀較輕者，IA-2A 的濃度較高，年紀越大者，GADA 的濃度較高。諸如此類新型的研究方向，其臨床意含或應用均有待進一步確認。

I-糖新分期及臨床意義：

上圖：I-糖自然史的三個分期，由左向右：有基因傾向者，其胰小島自無法區分的正常狀態，隨著時間經過，胰小島內的 β-細胞漸漸地、及至嚴重地遭受破壞，其病理機制是程式化的 β-細胞凋亡（apoptosis）

第一期：有自體免疫抗體 ＋/血糖正常/症狀前。出現兩種或兩種以上胰島自身抗體，但血糖正常。在出生時進行遺傳風險篩查並達到此階段的兒童，5 年和 10 年內出現症狀性疾病的風險分別約為 44％ 和 70％，終生風險接近 100％。

第二期：有自體免疫抗體 ＋/血糖異常/症狀前。具有兩種或多種胰島自身抗體，但發展為葡萄糖不耐症或血糖異常。此階段出現症狀性疾病在 2 年及 5 年內的風險分別約為 50％ 和 75％，終生風險接近 100％。

第三期：有自體免疫抗體 ＋/血糖異常/已有症狀。典型臨床症狀和體徵，包括：多尿、煩渴、體重減輕、疲勞、糖尿病酮症酸中毒（DKA）等。隨著時間經過，自體免疫抗體也可能漸漸消失。

I-糖的緩解療法（Disease Modifying Therapies；DMTs）其主要目標是讓病人保留最多的 β-細胞功能，了解 β-細胞的功能轉變或弱化的時點成為介入性治療的最重要依據。新的分類法除了提供了該有的相關的資訊外，同時也能促進更多的《臨床試驗的設計》和《治療方法的開發》，以預防及治療症狀性疾病。

上圖：根據相稱的混合模型（其中以年齡作為連續變量），診斷 I-糖前後 C-胜肽平均下降率（虛線為確診點，不同顏色代表不同年齡層，橫軸的單位為月）。

由於第二期約在 6 個月後會轉進為第三期的風險相當高。研究顯示：在進展至第三期疾病的自體抗體陽性個體中，無論進展時間是否較短或 >5 年，C-胜肽對「口服葡萄糖耐受性試驗(Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）」與「雜粕耐受性試驗（Mixed Meal Tolerance Test；MMTT）」的反應均呈現穩定但受損的模式，兩者之間也沒有太大區別。進一步分析顯示：雖然年齡會影響 C-胜肽下降的數量和速率，但所有年齡層在整個診斷期間內 C-胜肽的變化均具有相同的模式，其特徵為臨床診斷 6 個月前，C-胜肽沒有顯著地變化，確診前、後 6 個月內為重要的窗口期（如上圖），在此期間 β 細胞的功能經歷了快速下跌的變化。學者估計，在確診當下，大部分人殘留的胰小島仍有高達 ≧ 50％ 的能力，這比以前的認知要高許多。保留越多的胰島素生成細胞，不僅讓日後的血糖管理更容易，且急慢性的併發症也會較少發生，因而能進一步改善生活品質，基於這些理由，確診前 6～12 個月會是一個有效介入性治療的重要窗口。（Diabetes Care 2020;43:1836–1842）

I-糖病患的一等及二等親屬罹患相同疾病的風險分別是普通人群的 15 倍及 2 倍，是高危篩查及早期介入性預防治療的主要對象，希望能在第一期或第二期時就阻止該疾病的進程。目前篩查的策略根據年齡而定，如下：

1. 不分年齡，均檢查 GADA

2. 如 GADA 陰性：A) 年齡小於 10 歲者：加查 IAA 和 ZnT8-A；B) 年齡大於 10 歲者：加查 IA-2A 和 ZnT8-A；C) 成人：加查 IA-2A、ZnT8-A 和/或 ICA

已知的臨床運用：

之前，已有研究顯示 teplizumab 可以延長最近診斷為 I-糖的受試者的胰島素分泌時間。新近，一項針對這些高危親屬（參與者中 ＞70% 的年齡 ＜18 歲）的研究中發現，與接受安慰劑的受試者相比，在隨機接受為期 14 天 teplizumab 治療者，研究期間將被診斷為 I-糖的風險降低了 59%。接受 teplizumab 治療者在接受治療後平均 48.4 個月才出現 I-糖，而服用安慰劑者在開始研究後 24.4 個月就被診斷出患有 I-糖，該藥物本質上使受試者平均多了兩年無糖尿病。（N Engl J Med 2019; 381:603-613）

截至目前為止，Teplizumab（anti-CD3 monoclonal antibody）的免疫治療（immunotherapy）已經獲得美國 FDA 批准，僅適合於 ≧ 8 歲的第二期病患，用於保留更多 β-細胞的功能併遲滯第三期的發生，但兩週療程的費用接近 20 萬美元。其餘，如：Rituximab、Golimumab、Abatacept、Etanercept 及 Alefacept 雖可保留更多 β-細胞的功能，但無助於延遲第一期 I-糖病患的進一步發展。而抗胸腺細胞球蛋白（anti-thymocyte globulin：ATG）的治療仍在 TrialNet 第二期的實驗途中。這些介入性治療還需要考慮的是其副作用，常見者如：頭痛、皮疹及淋巴球細胞減少症等等。

硫氧還蛋白-相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein；TXNIP）是胰腺 β-細胞功能異常和死亡的關鍵因素之一，是人類胰島細胞暴露於高水平葡萄糖時上調最多的基因。當 TXNIP 過度表時達會誘導 β-細胞凋亡，並參與糖毒性誘導的 β-細胞死亡，而阻斷 L-型鈣通道不僅能引發細胞內遊離鈣減少，同時也能抑製細胞內 TXNIP 的轉錄，降低其表現，從而有利於保存胰島 β-細胞。依據這種可能性，針對兒童及青少年、體重 ≧ 30 公斤、新診斷為 I-糖（第三期）的小型 RCT 實驗：每日一次口服《 L-型鈣離子阻斷劑 verapamil》組，在診斷後 52 週時仍部分保留了雜粕耐受性試驗刺激後的 C-胜肽分泌，這是 β-細胞功能的衡量指標（JAMA. 2023 Mar 28;329(12):990-999）。